Mecanismos das Lesões Celulares
Diminuição do ATP
A diminuição do ATP este associado a lesões hipóxicas e químicas (tóxicas). O fosfato de alta energia, na forma de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degeneração na célula. Eles incluem transporte pela membrana, síntese protéica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, necessários para as alterações que ocorrem com os fosfolipídios. O ATP é produzido de duas maneiras; A via principal nas células de mamíferos é a fosforilação oxidativa do difosfato que ocorre nas mitocôndrias e a segunda é via glicolítica, que pode gerar ATP na ausência de oxigênio usando glicose derivada de fluidos corporais ou da hidrólise de glicogênio.
·A atividade da bomba de sódio da membrana dependente de energia esta reduzida. Uma falha nesse sistema divido a redução da concentração de ATP e aumento da atividade da ATPase, causa acumulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula .
·O metabolismo de energia celular esta alterado. Se o suprimento de oxigênio para célula e reduzido, esta fica dependente da glicólise para a produção de energia. A redução do ATP celular e o aumento associado do monofosfato de adenosina estimulam a atividade da fosfofrutocinase e da fosforilase. Essas ações resultam em um aumento na taxa de glicólise anaeróbica, projetada para manter as fontes de energia da célula geando ATP por meio do metabolismo da glicose derivada de glicogênio. Consequentemente, os depósitos de glicogênio são rapidamente reduzidos.
·O influxo de Cálcio resulta em efeitos deletérios para vários componentes celulares.
·Com uma diminuição da prolongada do ATP, acorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese protéica manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do reticulo endoplasmático granular e dissociação dos polissomos em monossomos, com a consequência a redução protéica.
Nas células privadas de oxigênio ou glicose, as proteínas podem ser dobradas de forma incorreta e iniciar uma reação celular chamada de resposta das proteínas não dobradas que pode acarretar lesão e mesmo morte celular.
Lesão mitocondrial
Lesões celulares frequentemente são acompanhadas por alterações morfológicas das mitocôndrias. As mitocôndrias são lesadas por diversos mecanismos, tais como perda da homeostase do cálcio, cuja concentração aumenta no citosol, stress oxidativo e fragmentação dos fosfolipídios. O aparecimento de poros na membrana mitocondrial pode levar à morte da célula. O dono mitocondrial também pode estar associado ao extravasamento do citocromo c no citosol.
Fluxo intracelular de cálcio e perda da homeostasia do cálcio
A homeostase do cálcio é indispensável para a manutenção das funções celulares. A falência da bomba de cálcio promove a sua entrada para a célula e seu acúmulo no citoplasma. O cálcio promove a ativação de diversas enzimas. Estas enzimas ativadas promovem a inativação do ATP (ATPases), lise das membranas celulares (fosfolipases), lise das proteínas estruturais e das membranas (proteases) e fragmentação da cromatina (endonucleases)
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. Os gradientes são modulados por ATPases de Ca² e MG² associadas à membrana dependentes de energia. A isquemia e certas toxinas causam um aumento inicial da concentração de cálcio no citosol ao influxo de Ca² através da membrana plasmática e liberação do Ca² das mitocôndrias e do reticulo endoplasmático. O aumento continuado do Ca² intracelular resulta do aumento não especifico na permeabilidade da membrana, ativando varias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios em potencial. O aumento de cálcio intracelular também causa um aumento na permeabilidade da mitocondrial e induz a apoptose.
Apesar de a lesão geralmente resultar em um aumento nos níveis intracelulares de cálcio e isso, por outro lado, causar vários efeitos deletérios a morte celular, a perda da homeostasia do cálcio não é sempre um evento proximal na lesão celular irreversível.
Acumulo de radicais livres derivados de oxigênio (estresse oxidativo)
Como consequência do metabolismo celular normalmente há formação de pequena quantidade de radicais livres, que tem potencial lesivo para as células. Estas possuem mecanismos de defesa que evitam danos por estes radicais livres (vitamina C, catalase, superóxido-desmutases, glutation peroxidase, ferritina, ceruloplasmina). Porém um desequilíbrio neste sistema (aumento da formação e/ou diminuição da inativação) pode levar a lesões celulares.
Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos nucleicos. Eles são chamados de espécies reativas de oxigênios (ERO). Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e de eliminação de radicais livres causam um estresse oxidativo, uma condição que tem sido associada com a lesão celular vista em muitas condições patológicas.
Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na orbita externa.
Os radicais livres podem ser produzidos através de:
Ø Absorção de energia radiante (luz ultravioleta, raios X);
Ø Metabolismo enzimático de substancias químicas exógenas ou drogas, ex: tetracloreto de carbono;
Ø Reações de redução-oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais. Ex: produção de pequenas quantidades de intermediários tóxicos dentre eles o ânion superóxido (O2-), o peroxido de hidrogênio (H2O2) e íons hidroxila (OH);
Ø Metais de transição como o ferro o cobre doam ou aceitam elétrons livres durante as reações intracelulares e catalisam a formação de radicais;
Ø Oxido nítrico (NO), pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente reativo, o ânion peroxinitrito (ONOO-).
Existem vários efeitos produzidos por essas espécies, mas existe três que são relevantes para a lesão celular:
Ø Peroxidação lipídica das membranas. As interações lipídios radicais livres produzem peroxido que também são instáveis e reativos, iniciando uma reação autocatalítica em cadeia (chamada de propagação), que pode resultar em extenso dano as membranas, organelas e células.
Ø Modificação oxidativa das proteínas. Os radicais livres promovem a oxidação da cadeia lateral dos aminoácidos, formação de ligação cruzadas entre proteínas e oxidação da estrutura principal da proteína causando fragmentação da proteína. A modificação oxidativa aumenta a degradação de proteínas criticas pela multiplicação de complexos multicatalíticos de proteassomos causando uma grande devastação na célula;
Ø Lesões no DNA. As reações com a timina no DNA nuclear e mitocondrial causam rupturas em m dos filamentos do DNA.
Para que seja reduzido os danos celulares as células desenvolveram alguns mecanismos para remoção dos radicais livres dentre eles:
Ø Antioxidantes que bloqueiam o inicio da formação dos radicais livres ou os inativa;
Ø Catalisação da formação de espécies reativas de oxigênio através do ferro e do cobre;
Ø Várias enzimas que agem como sistemas de recolhimento de radicais livres e degradam peroxido de hidrogênio e ânion superóxido, por exemplo: catalase, desmutases superóxido e glutatião peroxidase.
DEFEITO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
A perda da permeabilidade seletiva das membranas celular, mitocondrial, lisossomal, causa uma série de transtornos à célula, permitindo a entrada ou escape de substâncias. Nas células isquêmicas os defeitos nas membranas podem resultar de uma serie de eventos envolvendo a diminuição de ATP e a ativação das fosfolipases modulados pelo cálcio. A membrana também pode ser danificada diretamente por determinadas toxinas bacteriana, proteínas viróticas, componentes líticos do complemento e uma grande variedade de gentes físicos e químicos. Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para o dano da membrana:
Ø Disfunção mitocondrial. A função mitocondrial defeituosa resulta na redução na síntese de fosfolipídios, que afeta todas as membranas celulares incluindo as próprias mitocôndrias resultando na redução de fosfolipídios na mitocôndria e em outras membranas celulares e acumulo de ácidos graxos livres levando a uma progressão da lesão celular.
Ø Perda dos fosfolipídios da membrana. A lesão celular grave está associada com uma redução no conteúdo de fosfolipídios da membrana devido a degradação, provavelmente causada pela ativação de fosfolipases endógenas pelos níveis aumentados de cálcio no citosol.
Ø Anormalidades do citoesqueleto. A ativação de proteases pelos níveis aumentados de cálcio no citosol pode danificar os elementos do citoesqueleto. Na presença de edema celular, esse dano resulta, especialmente nas células do miocárdio, em separação da membrana celular do citoesqueleto, tornando-a suscetível a estiramento e á ruptura.
Ø Espécies reativas de oxigênio (ERO) Radicais livres de oxigênio parcialmente reduzidos lesionam as membranas celulares e outros constituintes celulares.
Ø Produtos de degradação de lipídios. Estes incluem ácidos graxos livres não esterificados, acil-carnitina e lisofosfolipidios que se acumulam nas células lesionadas como resultado da degradação dos fosfolipídios.
A lesão à membrana plasmática resulta em perda do equilíbrio osmótico com influxo de fluidos e íons, assim como perda de proteínas, enzimas, coenzimas e ácidos ribonucleicos. Também pode haver extravasamento de metabolitos, que são vitais para a reconstituição do ATP. A ativação dessas enzimas leva a digestão enzimática de componentes celulares, resultando em perda de ribonucleoproteína e glicogênio, causando a morte dessas células por necrose.
Fonte: N. ROBBINS E COTRAN PATOLOGIA. Bases patológicas das doenças. 7ed, Rio de Janeiro: elsevier, 2005.